La Bahía de Omoa fue elegida en 1685 como sitio para instalar una fortaleza colonial, que permitiera controlar los movimientos ingleses en la cercana Honduras Británica, hoy en día Belice, y en la costa de la Mosquitia. Sin embargo, el proyecto no fue fructífero en ese momento, sino hasta 1723, momento en que se plantea la importancia de tener una avanzada militar para evitar el comercio ilícito de los ingleses que controlaban buena parte del Caribe.

La construcción de la Fortaleza de San Fernando de Omoa inició en 1745 y concluyó en 1775, aunque no pudo terminarse totalmente debido a dificultades económicas y políticas. Durante la primera fase de construcción, el trabajo estuvo a cargo de indígenas de Tencoa y Gracias a Dios, así como de negros y mulatos libres del interior de Honduras. Sin embargo, esta mano de obra fue insuficiente, por lo que la Corona llevó en 1756 a los primeros cien africanos esclavizados, entre los que venían hombres, mujeres y niños. En 1759 se informa acerca de un segundo grupo conformado por doscientos africanos. Más tarde, en 1770 llegaron otras doscientas once personas a bordo de los navíos San Marcos y el Diamante, de la compañía Aguirre y Aristegui.

Los africanos que llegaron a Omoa se dedicaron a las labores de construcción, la limpieza de terrenos, el mantenimiento de barcos y la vigilancia de la frontera española. Debido a la escases de trabajadores especializados, algunos jóvenes esclavizados fueron enviados a Guatemala y a Cuba para especializarse en oficios como la carpintería y la herrería.

Para 1775 en el pueblo de San Fernando de Omoa residían al menos setenta y cinco familias de blancos, junto con trescientos a cuatrocientos africanos y africanas que vivían en numerosos bohíos. Ya para 1777 se encontraban en Omoa seiscientas once personas esclavizadas, la mayoría de ellos mondongos llevados desde la región Congo-Angola, y carabalíes traídos del este de Nigeria.

Debido a la dificultad de la Corona para proveer alimentos y comidas necesarias para los habitantes del fuerte militar, se recurrió a un sistema de pago diario en metálico. Sin embargo, hacia inicios del siglo XIX, este sistema fue incapaz de cubrir las necesidades básicas de las familias que laboraban en el fuerte militar. Como resultado, los vecinos y comerciantes que daban crédito a las personas esclavizadas realizaron un reclamo en 1808, que coincidió con el levantamiento de protestas en Madrid por la pobreza y el fracaso militar. Ese mismo  año, las autoridades del Fuerte de San Fernando de Omoa decidieron otorgar la libertad a quinientas seis personas esclavizadas. Los descendientes de los africanos y africanas que llegaron a Omoa y permanecieron en la región hasta comienzos del siglo XIX.

Durante el siglo XX la Fortaleza de San Fernando fue utilizada como cárcel, la cual fue cerrada en el año de 1959, momento en que fue declarada Monumento Nacional con el Decreto No. 93, el 20 de marzo de 1959. En ese momento la fortaleza quedó bajo la protección del Instituto Hondureño de Antropología e Historia.